Recomendaciones de manejo de los anticoagulantes orales directos (DOACs) anti Xa y anti IIa / Recommendations for the practical management of the direct oral anticoagulants anti Xa and anti IIa

Resumen Los anticoagulantes orales directos han surgido como una de las herramientas que ha cambiado el manejo de la enfermedad trombótica en los últimos 15 años. Sus ventajas, desde el punto de vista de la facilidad de uso y menor riesgo de sangrado, especialmente de sangrado cerebral, han posicionado a estos nuevos anticoagulantes como la primera alternativa de tratamiento en las dos indicaciones más frecuentes en que necesitamos estas drogas, la fibrilación auricular y la enfermedad tromboembólica venosa. Sin embargo, no todos los pacientes pueden recibir estos agentes, no todos los anticoagulantes directos tienen las mismas pro piedades y fundamentalmente, no todas las enfermedades con indicación de un anticoagulante pueden tratarse con ellos;con lo cual es necesario que todos los profesionales que están involucrados en el manejo de estos medicamentos estén obligados a conocerlos en profundidad, para poder decidir el mejor tratamiento en cada caso particular. Este documento de posición de expertos de diferentes especialidades de Argentina, presenta lineamientos para el uso correcto de los anticoagulantes directos en base a nueva evidencia y a la experiencia de uso de un amplio grupo de profesionales. La forma de relacionarnos con el tratamiento anticoagulante ha cambiado. Los médicos que trabajamos con ellos también debemos hacerlo.

Abstract Direct oral anticoagulants have emerged as the drugs that have changed the man agement of the antithrombotic treatment in the last 15 years. Their advantages, like a more friendly way of anticoagulation and their lower risk of bleeding, especially in the brain, have positioned these new anticoagu lants as the first drug of choice in the two most frequent indications of anticoagulation, atrial fibrillation, and the venous thromboembolic disease. However, not all the patients can receive these agents, not all the direct oral anticoagulants have the same characteristics, and most importantly, not all the diseases with an indication of an anticoagulant drug can be treated with them. Therefore, it is mandatory that all the faculties involved in the management of these drugs must know them in depth, to decide the best treatment for the patient. This position paper, from a group of experts in anticoagulation in Argentina, can help the general practitioner in the daily use of direct oral anticoagulants based on the new evidence and the experience of a wide group of professionals. The way we relate to the anticoagulant treatment has changed in the last years. The doctors who work with them must also do so.

Consenso argentino en gestión efectiva de clínicas de anticoagulación para uso de antagonistas de la vitamina K / Argentine consensus in effective management of anticoagulation clinics for the use of vitamin K antagonists

Resumen El tratamiento de un paciente anticoagulado con antagonistas de la vitamina K (AVK) sigue siendo un desafío, especialmente en regiones donde, por el costo, los dicumarínicos son todavía la alternativa más buscada a la hora de elegir un anticoagulante oral. Las clínicas de anticoagulación han demostrado ser la forma más eficiente y segura de evitar complicaciones trombóticas y hemorrágicas y de mantener al paciente en rango óptimo de tratamiento. Sin embargo, requieren de una adecuada infraestructura y personal capacitado para que funcionen eficientemente. En este consenso argentino se propone una serie de parámetros para la gestión efectiva de una clínica de anticoagulación. El objetivo es lograr una elevada calidad desde el punto de vista clínico-asistencial a través de un laboratorio de hemostasia de excelencia. Los criterios desarrollados en el documento fueron consensuados por un amplio grupo de expertos especialistas en hematología y en bioquímica de todo el país. Estos criterios deben adaptarse a la irregular disponibilidad de recursos de cada centro, pero siempre se los debe tener en cuenta a la hora de indicar el tratamiento anticoagulante con estas drogas. Tener en consideración estas premisas nos permitirá optimizar la atención del enfermo anticoagulado con AVK y de esta forma minimizar las intercurrencias trombóticas y hemorrágicas a las que está expuesto, para así honrar nuestra promesa de no dañar al paciente.

Abstract Treating an anticoagulated patient with vitamin K antagonists (VKA) remains a challenge, especially in areas where dicoumarins are still the first drug of choice due to the cost of other oral anticoagulants. Anticoagulation clinics have proven to be the most efficient and safe way to avoid thrombotic and hemorrhagic complications and to keep patients in optimal treatment range. However, they require adequate infrastructure and trained personnel to work properly. In this Argentine consensus we propose a series of guidelines for the effective management of the anticoagulation clinics. The goal is to achieve the excellence in both the clinical healthcare and the hemostasis laboratory for the anticoagulated patient. The criteria developed in the document were agreed upon by a large group of expert specialists in hematology and biochemistry from all over the country. The criteria presented here must always be considered when indicating VKA although they had to be adapted to the unequal reality of each center. Taking these premises into consideration will allow us to optimize the management of the anticoagulated patient with VKA and thus minimize thrombotic and hemorrhagic intercurrences, in order to honor our promise not to harm the patient.

Requerimientos de calidad en hemostasia: Variabilidad biológica versus estado actual de la metodología / Quality requirements in hemostasis: Biological variability versus the state of art / Requisitos de qualidade em hemostasia: Variabilidade Biológica versus o Estado atual da metodología

El objetivo del trabajo fue comparar los requerimientos de calidad (RC) de Variabilidad Biológica (VB) con el Estado Actual de la Metodología (EA) en ocho analitos de hemostasia. Se determinó el EA calculando el Coeficiente de Variación promedio ponderado (CVpp) de al menos 6 evaluaciones externas: RIQAS (ET1) y CAP (ET2). Los datos de Error Total aceptable (ETa) por VB mínimo (VBm) y deseable (VBd) se calcularon a partir de los CV intra e inter individuos reportados en www.westgard.com. Los datos obtenidos: Tiempo de Protrombina (TP segundos): ETVBm 7,9%, ETVBd 5,3%, ET1 19%, ET2 13%; Tiempo parcial de tromboplastina activada: (APTT segundos): ETVBm 6,7%, ETVBd 4,5%, ET1 23%, ET2 11%. INR: ETVBm 7,9%, ETVBd 5,3%, ET1 20%, ET2 16%; Fibrinógeno: ETVBm 20,4%, ETVBd13,6%, ET 10%, ET2 16%, FVIII: ETVBm13,3%, ETVBd 8,9%, ET1 30%, ET2 45%, FVII ETVBm16,1%, ETVBd 10,7%, ET1 31%, ET2 42%, Proteína C cromogénica (PCc) ETVBm 28%, ETVBd 18,7%, ET1 36%, ET2 25%; Proteína S libre (PSl ): ETVBm 31,1%, ETVBd 20,7%, ET1 18%, ET2 28%; Antitrombina cromogénica (ATc): ETVBm 12,5%, ETVBd 8,9%, ET1 18%, ET2 28%. Los únicos analitos que cumplen con el requerimiento de calidad de VBm o VBd son: fibrinógeno, PC y PS. Si bien cada laboratorio puede decidir las especificaciones de calidad que desea aplicar, la cuestión a debatir es: "cuál es el requerimiento de calidad deseable para la utilidad clínica de estos ensayos".

The aim of this work was to compare the quality requirements of biological variability (BV) with the state of the art (SA) in eight hemostasis analytes. SA was determined by calculating the weighted average coefficient of vari ation (CVwa) of at least 6 external evaluations: RIQAS (ET1) and CAP (ET2). Data acceptable total error (TEa) for minimum and desirable biological variability (VBm y VBd) was calculated from the coefficient of variation (CV) within-subject and between subject www.westgard.com reported. The following was the data : Prothrombin time ( PT second): ETVBm 7.9%, ETVBd 5.3%, ET1 19%, ET2 13%; Activated partial thromboplastin time (second APTT): ETVBm 6.7%, ETVBd 4.5%, ET1 23%, ET2 11%; INR: ETVBm 7.9%, ETVBd 5.3%, ET1 20%, ET2 16%; Fibrinogen: ETVBm 20.4% ETVBd 13.6% ET1 20%, ET2 16%, FVIII: ETVBm 13.3%, ETVBd 8.9%, ET1 30%, ET2 45% ; FVII: ETVBm 16.1%, ETVBd 10.7%, ET1 31%, ET2 42%; chromogenic Protein C (PCc): ETVBm 28%, ETVBd 18.7%, ET1 36%, ET2 25%; free Protein S (PSf ): ETVBm 31.1% ETVBd 20.7%, ET1 18%, ET2 28%; chromogenic Antithrombin (ATc): ETVBm 12.5%, ETVBd8.9%, ET1 18%, ET2 28%.The only analytes that meet the VBm or VBd quality requirement are fibrinogen, PC and PS. While each laboratory can decide the quality specifications it wants to apply, the issue to be discussed is: "what is the desirable quality requirement for clinical usefulness of these tests?"

O objetivo do trabalho foi comparar os requisitos de qualidade (RQ) de variabilidade biológica (VB) com o estado atual da metodologia (EA) em oito analitos de hemostasia. Foi determinada a EA através do cálculo do coeficiente de variação médio ponderado (CVmp) de pelo menos 6 avaliações externas: RIQAS (ET1) e CAP (ET2). Os dados de erro total admissível (ETa) para VB mínimo desejável (VBm) e (VBd) foram calculados a partir do CV intra e inter indivíduos reportados em www.westgard.com. Os dados obtidos: Tempo de Protrombina (TP segundos) ETVBm 7,9%, ETVBd 5,3%, ET1 19%, ET2 13% ; Tempo parcial de tromboplastina ativada (APTT segundos): ETVBm 6,7%, ETVBd 4,5%, ET1 23%, ET2 11%; INR: ETVBm 7,9%, ETVBd 5,3%, ET1 20%, ET2 16%; Fibrinogênio: ETVBm 20.4%, ETVBd 13,6%, ET1 20%, ET2 16%; FVIII: ETVBm 13,3%, ETVBd 8,9%, ET1 30%, ET2 45%; FVII: ETVBm 16,1%, ETVBd 10,7%, ET1 31%, ET2 42%; Proteína C cromogênica (PCc): ETVBm 28% ETVBd 18,7%, ET1: 36%, ET2: 25%; Proteína S livre (PSl ): ETVBm: 31,1%, ETVBd 20,7%, ET1: 18%, ET2: 28%; Antitrombina cromogênica (ATc): ETVBm12,5%, ETVBd 8.9%, ET1 18%, ET2 28%. Os únicos analitos que atendem o requisito de qualidade de VBm ou VBd são: fibrinogênio, PC e PS. Embora cada laboratório possa decidir as especificações de qualidade que deseja aplicar, a questão a ser discutida é "qual é o requisito de qualidade desejável para a utilidade clínica destes testes?".

Los niveles de anticuerpos anti factor plaquetario 4-heparina y el índice 4T para trombocitopenia inducida por heparina / Levels of antiplatelet factor 4-heparin antibodies and 4T score for heparin induced thrombocitopenia

La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es un efecto adverso del tratamiento con heparina, mediada por anticuerpos anti complejo factor plaquetario 4 (PF4)-heparina (HPIA). La HIT es frecuentemente moderada pero pueden desarrollarse complicaciones trombóticas. El diagnóstico precoz es importante. La detección de HPIA por ELISA tiene alta sensibilidad pero baja especificidad (títulos bajos sin significación clínica). El índice de las 4T (índice 4T) puede detectar pacientes con alto riesgo de HIT. El propósito del estudio fue correlacionar los niveles de HPIA y el índice 4T de un grupo de pacientes derivados a nuestro centro. Evaluamos 84 pacientes, 34 de ellos desarrollaron trombosis. Cada médico completó un cuestionario clínico que fue remitido con la muestra a nuestro centro. Los cuestionarios fueron analizados por un investigador externo y el índice 4T se calculó previamente al ensayo. Los HPIA se determinaron por un ELISA (Asserachrom HPIA) que detecta los 3 isotipos, IgG, IgM e IgA, único reactivo disponible en Argentina. Los resultados se expresaron como porcentaje de absorbancia (%ABS). La correlación del índice 4T con los HPIA fue 0.472 (rho spearman, p < 0.001). Los pacientes con índice 4T ≥ 6 presentaban %ABS mayores que los ≤ 5 (67 vs. 39, p < 0.001). Aquéllos con trombosis presentaron títulos mayores que los que no la desarrollaron (%ABS 59 vs. 39, p = 0.017). En conclusión: Los títulos altos de HPIA medidos por ELISA, que detecta los 3 isotipos, correlacionaron claramente con el índice 4T ≥ 6 y fueron más frecuentes en los pacientes con trombosis, coincidiendo con lo ya descripto para ensayos de ELISA específicos para isotipo IgG.

Heparin induced thrombocytopenia (HIT) is an immune-mediated disorder due to antibodies anti platelet factor 4-heparin (HPIA). Thrombocytopenia is often moderate but certain patients can develop morbid thrombotic complications. HPIA detection by ELISA has high sensitivity but low specificity, and low titers (without clinical significance) are frequent. A pretest clinical score (4T´s) was developed in order to recognize patients that are at high risk of HIT. The aim of this study was to correlate HPIA levels and the 4T´s score of consecutive patients derived to our center. We evaluated 84 patients (35 of them developed thrombosis); the clinical questionnaire was sent along with the sample and was analyzed by an investigator who did not know the patients´ characteristics, and 4T´s scores were calculated before performing the laboratory tests. HPIA were measured by ELISA (Asserachrom HPIA) that detects IgG, IgM and IgA isotypes, (the only reagent available in our country). 4T´s score correlated with HPIA levels (rho spearman 0.472, p < 0.001). Patients with 4T´s ≥ 6 had higher absorbance percentages than those with ≤ 5 (67 vs. 39%, p < 0.001), and patients with thrombosis also presented higher titers (59 vs. 39%, p = 0.017) than those who did not develop this complication. In conclusion, high titers of HPIA measured by EIA which detects the 3 isotypes, clearly correlate with 4T´s score ≥ 6 and are more frequent in patients who develop thrombosis, just as reported when an IgG specific ELISA is used.

Evaluación de polimorfismos genéticos protrombóticos y alteraciones del sistema fibrinolítico en mujeres con historia de complicaciones obstétricas / Prothrombotics Evaluation of genetic polymorphisms and fibrinolytic system alterations in women with a history of obstetric complications

La presencia de polimorfismos protrombóticos y algunas alteraciones fibrinolíticas han sido descriptas en las pacientes con pérdidas de embarazos (PE) recurrentes si bien no hay datos concluyentes al respecto y menos aún en pacientes con falla de implantación. El objetivo del trabajo fue en primer lugar analizar la prevalencia de 3 polimorfismos protrombóticos [Factor V Leiden, Polimorfismo del gen de la Protrombina 20210 (PT 20210) y polimorfismo del promotor del PAI 1 (4G5G)] en 147 pacientes con historia de PE comparados con un grupo control de mujeres sanas con historia de embarazos sin complicaciones. En segundo lugar, analizar la correlación entre 3 pruebas del sistema fibrínolítico: PAI 1 inmunológico, Lisis de euglobulinas (LE) pre y post isquemia y polimorfismo del PAI 1 4G5G en un grupo de 92 mujeres con historia de PE (n=49) o fallas de implantación (FI) post procedimientos de fertilización in vitro ( n=43). La prevalencia de los polimorfismos protrombóticos estudiados en las pacientes no fue significativamente diferente de la hallada en el grupo control normal, excepto para el Factor V Leiden en PE tardías (p=0.03) y sólo una tendencia para el PAI 4G4G en abortos tempranos recurrentes (p=0.08). La respuesta en la LE post isquemia fue mala en el 17.4% y ligeramente alterada en el 19.3%. Considerando a la población total de 92 mujeres con complicaciones obstétricas, no existió relación entre los niveles de PAlIo la respuesta fibrinolitica a la isquemia con el genotipo del promotor del PAI. Los niveles de PAI 1 estuvieron significativamente más elevados en las mujeres que presentaban factores de riesgo clásico de enfermedad cardiovascular (32.46 vs. 20.6 ng/rol, p=0.023), y esto fue especialmente debido al grupo de portadoras del genotipo homocigota 4G4G. Los niveles de PAI 1 y las LE pre y post isquemia presentaron correlación positiva con el índice de masa corporal...

La prolongación del tiempo de protombina diluído (dTP) a baja concentración de iones calcio no identifica a todos los anticoagulantes lúpicos (AL) asociados a anticuerpos anti beta2 glicoproteína I (abeta2GPI) / Diluted propagation time with calcium ions low concentration did not identidie all lupic anticoagulant associated to anti beta 2 glycoprotein antibodies

En la literatura se describió que la prolongación de las pruebas de coagulación a baja concentración de ionescalcio se asociaba a la presencia de a132GPI en un pequeño grupo seleccionado de pacientes con anticoagulante lúpico (AL). Por ello se decidió evaluar la respuesta ala disminución en la concentración de calcio de los plasmas obtenidos de 318 pacientes consecutivos derivados a nuestro laboratorio para la investigación de AL. Se realizó el tiempo de protrombina diluido (dTP) utilizando una dilución 1:50 de tromboplastina recombinante a 2 concentraciones finales de calcio 15 y 5 mM. Se calculó el cociente P:N a ambas concentraciones y luego una relación de esos cocientes (razón 5:15). Setenta y cinco de 318 presentaron AL positivo. De los mismos, aquellos que presentaban a132GPI prolongaban significativamenteel dTP a bajas concentraciones de calcio: media de cocientes P:N 2.43 v s 2.96 a 15 y 5 m M respectivamente,p=0.05. Una prolongación mayor de120 porciento (razón 5:15 >1.2) se presentó en el 47.7 porciento de los pacientes con AL (+) y a132GPI (+) comparado con un 16.2 porciento de los pacientes AL (+) a132GPI (-), p=0.0014. Se observó que la presencia de a132GPI estaba asociada a la prolongación del dTP a bajas concentraciones de iones calcio, no obstante la sensibilidad de la prueba para identificar los AL asociados a a132GPI es baja.

Trombosis yugular interna bilateral asociada a trombofilia despues de la induccion ovarica por infertilidad / Bilateral internal jugular thrombosis associated with thrombophilia after ovarian induction for infertility

Thromboembolic events are an infrequent complication of hormonal treatment for infertility and are generally related to the hyperstimulated ovarian syndrome (HOS). Jugular vein thrombosis is an unusual site of thrombosis and when present one should look for a predisposing factor. We describe a 31-year-old woman, with no previous medical history, non-smoker, who received a single cycle of hormonal stimulation for in vitro fertilisation due to primary infertility. During her eighth week of a twin pregnancy, she consulted the emergency room where the diagnosis of bilateral jugular thrombosis was confirmed, in absence of HOS or any known predisposing factor. In subsequent studies, the presence of Factor V Leyden and a mutation of G 20210 prothrombin were found. These, in association to the hormonal stimulus, were considered the risk factors. She received anticoagulation treatment with low molecular weight heparin. Screening tests for thrombophilias before hormonal treatment is not recommended, but one could consider this possibility in high-risk patients or in those who develop thrombosis in the absence of any predisposing factors